Après la défaite du comte de Toulouse, le Comtat passe entre les mains du pape (1274); il le restera plus de cinq siècles. C'est à cette époque sans doute que l'on construit (ou reconstruit) l'église de Malaucène, qui demeurera longtemps inachevée.
En 1309, Clément V s'installe à Avignon. Mais la ville est petite, malsaine, surpeuplée, et le magnifique palais des papes n'existe pas encore. Aussi le souverain pontife décide-t-il de passer ses étés au monastère du Groseau, qui s'en trouve alors agrandi et embelli.
Un peu plus tard, en 1336, Pétrarque, le grand poète florentin qui réside à Avignon, décide de faire la montée du Ventoux à partir de Malaucène, où il passera trois nuits. On sait qu'en 1348, la belle Laure de Noves est emportée par la peste noire, qui sévit partout et n'a pas épargné Malaucène.
À un malheur succédant un autre, des bandes de mercenaires issues des armées de la guerre de Cent ans sillonnent et pillent le pays : occasion, pour Malaucène, de refaire ses remparts (voir sur la Porte Chaberlin, l'inscription de 1373)